Fotografato e mappato un enzima chiave in alcuni tipi di cancro, infezioni virali e malattie neurodegenerative. “La prima rappresentazione completa e ad alta risoluzione dell’Rna polimerasi III umana”, pubblicata su ‘Nature Communications’, porta la firma degli scienziati dell’Institute of Cancer Research di Londra e dell’Università di Regensburg in Germania guidati da Alessandro Vannini, oggi direttore del Centro di ricerca in Biologia strutturale dello Human Technopole di Milano.
La molecola, anzi “la macromolecola” al centro del lavoro – spiegano dal maxi polo dedicato alle scienze della vita che sta crescendo al Mind (Milano Innovation District), l’ex area Expo alle porte del capoluogo lombardo – è “un enzima fondamentale per la vita di tutte le cellule”, le cui mutazioni possono provocare “gravi conseguenze per la salute”. La scoperta potrà avere, secondo gli autori, “importanti ricadute pratiche, perché conoscere le mutazioni di questo enzima potrebbe consentire in futuro di sviluppare strumenti per contrastarne gli effetti negativi come l’ipersensibilità ai virus, come ad esempio quello della varicella, ma anche alcuni disturbi dello sviluppo neurologico e alcuni tipi di tumore, in cui questa molecola è attiva in maniera ‘eccessiva’”.
L’Rna polimerasi III è fra gli enzimi che rendono possibile il trasferimento delle informazioni genetiche dall’Dna all’Rna nella maggior parte degli esseri viventi, dalle piante agli animali e all’uomo. Un passaggio fondamentale per la sintesi delle proteine, i ‘mattoni della vita’.
Finora la molecola era ampiamente conosciuta nelle sue caratteristiche di forma e funzione solo in un lievito (Saccharomyces cerevisiae), perché più semplice rispetto al suo equivalente dell’uomo, di cui invece si sapeva molto poco. Vannini e colleghi sono riusciti a colmare questa ‘lacuna biologica’ grazie alla criomicroscopia elettronica, una tecnologia da Nobel (i suoi scopritori hanno vinto il Premio per la Chimica nel 2017) che permette a chi la usa di vedere fino quasi alla scala degli atomi.
“Questo nuovo studio – afferma Vannini – ci permette di individuare quali sono e dove si trovano quelle mutazioni che sono associate a numerose patologie. Negli ultimi anni un gran numero di mutazioni genetiche a carico dell’Rna Polimerasi III è stato individuato come responsabile di ipersensibilità alle infezioni virali e di alterazioni del corretto sviluppo del sistema nervoso centrale e quindi di gravi malattie neurodegenerative. Questo enzima è inoltre ‘iperattivo’ in alcuni tipi di cancro. Conoscerne la dettagliata struttura potrà aiutare lo sviluppo di terapie che agiscano in modo mirato”.
Gli scienziati sono riusciti a estrarre l’Rna polimerasi III da cellule umane grazie ad avanzati strumenti di ingegneria genetica tra cui le ‘forbici molecolari’ Crispr/Cas9, tecnologia alla base del ‘taglia e cuci’ del Dna, ossia dell’editing genetico premiato quest’anno con il Nobel per la Chimica. Una volta isolato, l’enzima è stato ‘fotografato’ con la criomicroscopia elettronica che ha permesso di ottenere “la prima immagine ad alta risoluzione della sua struttura”. Non solo: “Ciò ha consentito di mappare con alta precisione oltre l’85% delle sue mutazioni genetiche – precisano i ricercatori – e di studiare come queste interagiscono a livello molecolare con le altre parti della struttura”.
In particolare, gli autori hanno osservato che “le mutazioni responsabili di difetti dello sviluppo neurologico come la leucodistrofia ipomielinizzante, la sindrome di Treacher-Collins o la sindrome di Wiedemann-Rautenstrauch (Wrs) si raggruppano in punti centrali dell’enzima, che ne influenzano stabilità e biogenesi. Le alterazioni che influenzano l’ipersensibilità ai virus, invece, si trovano all’esterno in prossimità delle regioni con cui la molecola riconosce il Dna di origine virale”.
