Uno studio pubblicato su Nature, a cui hanno contribuito i ricercatori dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, ha evidenziato che alcune mutazioni ereditarie del gene BRCA2 possono rendere il tumore al seno più resistente alle terapie standard.
Il risultato apre la strada alla possibilità di prevedere in anticipo quali tumori svilupperanno resistenza, permettendo di ottimizzare le strategie terapeutiche e scegliere il farmaco più efficace fin dall’inizio.
Indice dei contenuti
Come si cura oggi il tumore al seno metastatico
In Italia, ogni anno vengono diagnosticati circa 55.000 nuovi casi di tumore al seno. Il più comune è HR positivo / HER2 negativo, ovvero stimolato dagli ormoni senza sovraespressione della proteina HER2.
Nei casi metastatici, la terapia standard combina:
- Terapia endocrina: blocca gli effetti degli ormoni sulla crescita tumorale
- Inibitori di CDK4/6: rallentano la proliferazione cellulare interrompendo segnali chiave
Questa combinazione ha migliorato significativamente il controllo della malattia, ritardando il ricorso alla chemioterapia.
Resistenza ai farmaci: il ruolo dei geni BRCA
Uno dei problemi principali degli inibitori di CDK4/6 è l’instaurarsi di resistenze, che riducono progressivamente l’efficacia della terapia.
Lo studio ha mostrato che la presenza di mutazioni germinali BRCA2 non solo aumenta il rischio di sviluppare il tumore, ma influenza anche l’evoluzione della malattia e la risposta alle cure.
Le pazienti con mutazioni ereditarie di BRCA1 o BRCA2 hanno una maggiore probabilità di perdere il gene RB1, un freno naturale alla proliferazione cellulare. Quando RB1 viene perso, gli inibitori di CDK4/6 perdono gran parte della loro efficacia, generando una resistenza più rapida.
«Nei tumori con mutazione germinale di BRCA2, la perdita di RB1 crea un meccanismo “a doppio colpo”: una fragilità genetica ereditaria e l’instabilità del DNA favoriscono lo sviluppo precoce di resistenza» spiega Emanuela Ferraro, autrice dello studio.
PARP inibitori: una possibile prima scelta
I PARP inibitori bloccano uno dei principali meccanismi di riparazione del DNA, su cui le cellule tumorali BRCA-mutate sono fortemente dipendenti.
Attualmente, vengono utilizzati soprattutto in seconda linea nei tumori al seno HER2 negativo con mutazione BRCA, sia in fase metastatica sia iniziale. Tuttavia, i nuovi dati suggeriscono che anticipare i PARP inibitori potrebbe intercettare le perdite di RB1, ritardando lo sviluppo della resistenza agli inibitori di CDK4/6.
«Nei modelli sperimentali e nei dati clinici, i PARP inibitori sembrano più efficaci degli inibitori di CDK4/6 nelle pazienti BRCA2 mutate. Dare priorità a questi farmaci può ritardare la resistenza» afferma Antonio Marra, coautore dello studio.
Implicazioni cliniche dello studio
L’analisi pubblicata su Nature non mette in discussione l’efficacia delle terapie attuali, ma propone di ripensare la sequenza dei trattamenti.
Per le pazienti con mutazioni BRCA2, anticipare i PARP inibitori:
- Ritarda l’insorgere della resistenza
- Migliora la durata di efficacia della terapia
- Ottimizza il percorso terapeutico evitando interventi inutili
Questa ipotesi ha già portato all’avvio di uno studio clinico dedicato, volto a testare l’efficacia della strategia in prima linea.
In sintesi, la scoperta dello studio Nature rappresenta un passo importante verso una terapia più personalizzata del tumore al seno.
Conoscere in anticipo le mutazioni BRCA2 e le possibili perdite di RB1 permette di:
- Prevedere lo sviluppo di resistenze ai farmaci
- Anticipare l’uso dei PARP inibitori quando più efficace
- Migliorare la qualità della vita e il controllo della malattia
Questo approccio apre la strada a una gestione più precisa e mirata delle pazienti, portando la medicina di precisione al centro della cura del tumore al seno.
